Microambiente tumoral nas neoplasias endócrinas: mecanismos de escape imunológico, heterogeneidade do estroma e implicações terapêuticas no câncer tireoidiano

Introdução

O câncer é atualmente concebido não apenas como doença de crescimento celular autônomo, mas como ecossistema dinâmico em que células neoplásicas interagem com microambiente heterogêneo composto por fibroblastos, células endoteliais, matriz extracelular e infiltrado imunológico (1).

A progressão tumoral, a capacidade metastática e a resposta terapêutica são orquestradas pela intrincada comunicação entre o tumor e seu hospedeiro. Neste contexto, o sistema imunológico atua como vigilante, reconhecendo e eliminando células transformadas; contudo, os tumores desenvolvem mecanismos sofisticados para subverter essa vigilância, estabelecendo nichos imunossupressores que lhes conferem escape da destruição (2).

O microambiente tumoral (TME) nas neoplasias tireoidianas — particularmente nos carcinomas diferenciados (CDT) e no carcinoma medular (CMT) — constitui paradigma para investigar essas interações. Nesta revisão, examinamos como as células tumorais se apropriam de vias imunorreguladoras centrais, notadamente a via B7H1/PD-L1, e de que forma o infiltrado fibrótico e a vascularização modulam a arquitetura do TME e o prognóstico, com implicações diretas para a imunoterapia (1, 3).

A via PD-L1/PD-1 como mecanismo central de escape imunológico

A resposta imune antitumoral depende da ativação de linfócitos T citotóxicos (CD8+), processo finamente regulado por sinais coestimulatórios e coinibitórios mediados pela família de proteínas B7 (4). O membro B7H1, ou PD-L1 (ligante de morte programada 1), exerce função inibitória essencial ao se ligar ao receptor PD-1 na superfície dos linfócitos T. Em condições fisiológicas, essa interação modula a intensidade da resposta inflamatória, prevenindo danos teciduais excessivos e autoimunidade (5, 6).

As células tumorais exploram esse mecanismo de tolerância periférica. Ao superexpressar PD-L1 em sua superfície, os tumores ativam sinal inibitório que inativa os linfócitos T infiltrantes, comprometendo sua capacidade proliferativa, a produção de citocinas e a atividade citotóxica (6, 7). Em coorte de 407 amostras de tecido tireoidiano, demonstrou-se que os carcinomas diferenciados da tireoide (CDT) superexpressam PD-L1 em níveis de RNAm e proteína, comparativamente a tecidos benignos e normais (7). Essa superexpressão correlacionou-se com características de agressividade tumoral e estágios clínicos mais avançados (7).

Heterogeneidade do microambiente: metástases, inflamação e estroma

A dinâmica do TME, contudo, não é uniforme. Observação contraintuitiva emergiu do mesmo estudo: a redução da expressão proteica de PD-L1 em metástases linfonodais comparativamente ao tumor primário correspondente (7). Esse achado sugere que o nicho metastático apresenta dinâmica imunológica distinta, possivelmente sob diferentes pressões seletivas e mecanismos de escape — invalidando a premissa de que o microambiente do sítio primário constitui preditor absoluto para todos os sítios da doença (7).

A inflamação crônica, particularmente a observada na tireoidite de Hashimoto (TH), adiciona camada de complexidade. Embora a TH represente fator de risco para o carcinoma papilífero, seu papel prognóstico permanece controverso, com estudos recentes sugerindo efeitos protetores ou deletérios conforme o perfil molecular tumoral (8, 9). Nossos dados indicam que a TH eleva a expressão de B7H1 no TME, criando cenário inflamatório que favorece a “imuno-edição” tumoral — isto é, a seleção de clones capazes de evadir a resposta imune (7).

Além do infiltrado imune, o estroma fibrótico e a angiogênese constituem componentes ativos do TME. Análise de microcarcinomas papilíferos tireoidianos (MPT) revelou que a ausência de fibrose peritumoral e infiltrado inflamatório associou-se à progressão clínica (10). Tal achado sugere que reação desmoplásica organizada pode, em certos contextos, funcionar como barreira de contenção tumoral. A vascularização, por sua vez, não apenas nutre o tumor, mas modula o acesso de células imunes. Em coorte de 24 pacientes com CMT, maior densidade de vasos linfáticos no centro tumoral correlacionou-se com presença de metástases à distância e perfil de infiltração de células CD8+ e granzima B+ — indicando inter-relação entre arquitetura vascular e resposta imune local (3).

Implicações terapêuticas e desafios da imunoterapia

A elucidação desses mecanismos fundamentou o desenvolvimento de inibidores de checkpoint imune (ICIs), anticorpos monoclonais que bloqueiam a interação PD-L1/PD-1, reativando a atividade citotóxica dos linfócitos T (11). No câncer tireoidiano, estudos clínicos — ainda em fases iniciais (I e II) — demonstram respostas encorajadoras, particularmente nos subtipos mais agressivos, a exemplo do carcinoma anaplásico (CAT) e do carcinoma pobremente diferenciado (CPD) (11, 12). A eficácia dos ICIs no CAT tem sido potencializada por combinações com inibidores de tirosina quinase e quimioterapia, refletindo a necessidade de abordagens multimodais para tumores de alta agressividade (12).

Não obstante esses avanços, desafios significativos persistem. A identificação de biomarcadores preditivos robustos transcende a simples imuno-histoquímica para PD-L1, dada a heterogeneidade espacial e temporal de sua expressão (7). Eventos adversos de origem imune (irAEs), como a tireoidite induzida por ICIs, configuram ocorrências frequentes e demandam vigilância, podendo manifestar-se tardiamente como hipotireoidismo severo (13). Ademais, mecanismos de resistência primária e adquirida — envolvendo ativação de vias imunossupressoras alternativas ou exclusão física de células T pelo estroma — permanecem barreiras críticas à ampliação do benefício clínico (2, 10).

Conclusão

A transição de paradigma oncocêntrico para concepção integrada do câncer como ecossistema tumor-hospedeiro redefiniu as fronteiras da oncologia. No câncer tireoidiano, a elucidação dos mecanismos de escape imunológico mediados pela via PD-L1/PD-1, aliada ao reconhecimento do estroma fibrótico e da vascularização como componentes ativos do TME, inaugurou perspectivas terapêuticas inéditas. O êxito futuro dependerá da capacidade de decifrar a complexidade do microambiente tumoral em nível molecular e espacial, viabilizando, assim, a combinação racional de imunoterapia com terapias-alvo e a seleção precisa dos pacientes que mais se beneficiarão dessas estratégias (1, 3, 7, 12).

Referências

1. Cunha LL, Ward LS. Translating the immune microenvironment of thyroid cancer into clinical practice. Endocr Relat Cancer. 2022 may 9;29(6):R67-R83.
2. Seliger B, Quandt D. The expression, function, and clinical relevance of B7 family members in cancer. Cancer Immunol Immunother. 2012 aug;61(8):1327-41.
3. De Castro ME, Mariano JF, Kizys MML, Ceolin L, Natal R, Carneiro H, et al. Relationship between vascular density and microenvironment in medullary thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2026 mar 2;33(3):e250260.
4. Zhang W, Zhang D. Autoimmune diseases: molecular pathogenesis and therapeutic targets. MedComm. 2020;6(7):e70262.
5. Zamani MR, Aslani S, Salmaninejad A, Javan MR, Rezaei N. PD-1/PD-L and autoimmunity: a growing relationship. Cell Immunol. 2016 dec;310:27-41.
6. Teixeira HC, Dias LS, Menao TL, Oliveira EE. Proteínas de checkpoint imunológico como novo alvo da imunoterapia contra o câncer: revisão da literatura. HU Rev. 2019;45(3):325-333.
7. Cunha LL, Marcello MA, Morari EC, Nonogaki S, Conte FF, Gerhard R, et al. Differentiated thyroid carcinomas may elude the immune system by B7h1 upregulation. Endocr Relat Cancer. 2013 feb 18;20(1):103-10.
8. Issa PP, Omar M, Buti Y, Aboueisha M, Munshi R, Hussein M, et al. Hashimoto’s thyroiditis: a protective factor against recurrence in BRAF-wild type differentiated thyroid carcinoma. Cancers (Basel). 2023 apr 19;15(8):2371.
9. Zhang W, Liu B. Exploration of risk factors for the occurrence and recurrence of papillary thyroid carcinoma with Hashimoto’s thyroiditis based on next-generation sequencing. Diagn Pathol. 2025 apr 23;20(1):48.
10. Ramos AM, Sales ADO, Barbalho de Mello LE, Cirino de Andrade M, Pinto Paiva F, Ramos CC, et al. Absence of peritumoral fibrosis or inflammatory infiltrate may be related to clinical progression of papillary thyroid microcarcinoma. Int J Surg Pathol. 2009 dec;17(6):432-7.
11. Cunha LL, Marcello MA, Nonogaki S, Morari EC, Soares FA, Vassallo J, et al. CD8+ tumour-infiltrating lymphocytes and COX2 expression may predict relapse in differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2015 aug;83(2):246-53.
12. Prete A, Nucera C. Therapeutic treatments targeting communication between angiogenic and immune microenvironments in thyroid cancers. Curr Opin Endocr Metab Res. 2024;37:100504.
13. Almallouhi A, et al. Delayed immune-mediated thyroiditis presenting with severe hypothyroidism after cemiplimab therapy. Presented at ENDO 2026;MON-336.