Conduta atual na síndrome de Prader-Willi. Hormônio do crescimento: sim ou não?

1. INTRODUÇÃO

A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma desordem genética rara que ocorre devido à falta de expressão de genes paternos na região do cromossomo 15q11-q13. Afeta igualmente ambos os sexos e tem prevalência estimada de 1:20.000 a 1:30.000 nascidos vivos^1,2. Os quatro principais subtipos genéticos derivados de mecanismos distintos são: (1) deleção paterna (tipo I, tipo II ou deleções atípicas); (2) dissomia uniparental materna (DUP), que consiste na herança de dois alelos maternos do cromossomo 15; (3) defeitos do centro de imprinting (DCI); (4) rearranjos cromossômicos como translocações, todos envolvendo a região crítica da SPW². A determinação da etiologia genética da SPW é importante para aconselhamento genético, pois, apesar de a chance de recorrência no segundo filho ser menor que 1% nos casos de deleção e DUP, pode chegar a 50% nos casos de DCI^1,2.

Pessoas com a SPW apresentam algumas características fenotípicas comuns: diâmetro bifrontal estreito, olhos amendoados, ponte nasal estreita, lábio superior fino e voltado para baixo, mãos e pés pequenos, estrabismo, hipopigmentação de pele, face e cabelos¹. Porém algumas pessoas com SPW não apresentaram o fenótipo tipo. A SPW é uma doença que afeta diversos sistemas e evolui em sete fases nutricionais bem características (ver Tabela 1) ¹. A principal característica no período neonatal é a hipotonia central, que contribui para o quadro clínico de um lactente letárgico, que não tem força para mamar, dorme mais do que o normal e quase não chora. Nesse momento, pode existir dificuldade de ganho de peso, desidratação e hipoglicemia, o que pode contribuir para internação prolongada e necessidade de nutrição enteral, seja por sonda gástrica, seja por gastrostomia¹. Na primeira infância, indivíduos com SPW evoluem com atraso no desenvolvimento psicomotor, atingindo os marcos do desenvolvimento com aproximadamente o dobro do tempo das crianças sem a SPW. A média de QI em pacientes com a SPW varia entre 60 e 70, sendo o aprendizado com maior dificuldade a partir da fase escolar³. A hipotonia dura a vida inteira, com redução de massa magra e de tônus muscular, porém com menor impacto do que nos primeiros anos de vida. Apesar de a SPW ser marcada pela hiperfagia e obesidade, estas não acontecem em todas as fases da vida. Infelizmente, os efeitos negativos dos sintomas da SPW pioram com o tempo e a maioria dos cuidadores de pacientes com mais de 12 anos de idade refere piora dessas características.

A composição corporal na SPW é anormal e independente da presença de obesidade. Muitos estudos que usaram a DEXA como método para avaliar crianças e adultos com SPW demonstraram uma composição corporal alterada, com aumento da adiposidade e redução da massa magra em comparação a controles com IMC. Adicionalmente, adultos com SPW têm uma distribuição de gordura específica, com aumento da massa adiposa apendicular e diminuição no tronco⁵. As principais causas de morbimortalidade dos pacientes com SPW se devem a consequências diretas e indiretas do excesso de peso, sendo essencial o controle deste para maior sobrevida e melhor qualidade de vida. Atualmente, o diagnóstico da SPW tem sido feito cada vez mais cedo, já nas primeiras semanas de vida. Deve-se suspeitar de todo recém-nascido que apresente hipotonia grave e dificuldade de alimentação. O teste genético inicial mais adequado é o teste de metilação, que procura por um perfil de metilação anormal no gene SNRPN⁶. Se o resultado for negativo, a possibilidade de erro de diagnóstico é muito pequena (menos de 1%). Se o resultado for positivo, o diagnóstico de síndrome de Prader-Willi é confirmado. A cariotipagem é importante em todas as situações, para reconhecer e identificar rearranjos e translocações cromossômicas envolvendo o cromossomo 15. A identificação do subtipo genético deve ser feita sempre que possível. A busca pela deleção da região cromossômica 15q11-q13 pode ser feita via hibridização in situ fluorescente (FISH), pesquisa de DNA microssatélites e multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)⁶.

A complexa região cromossômica da SPW é crucial para o desenvolvimento e função do hipotálamo. Sabe-se que o hipotálamo está envolvido nos processos hormonais e metabólicos que controlam o apetite e o comportamento, associado ao sistema nervoso autônomo. A deleção cromossômica mínima associada ao fenótipo da SPW foi deduzida de casos clínicos com translocações cromossômicas⁷. Nessa deleção ocorre perda de SNORD109A, o cluster SNORD116 e IPW. Portanto o aglomerado SNORD116 parece conduzir todo o fenótipo da SPW. Camundongo nocaute para SNORD116 apresenta baixa estatura, hiperfagia e diminuição do gasto energético, e a reativação desse gene diminui as características fenotípicas da SPW⁸. Outro fator interessante é que o fenótipo hormonal de pacientes com SPW poderia ser explicado pelo defeito no processamento dos pró-hormônios. Estudos com neurônios coletados de células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes com SPW ou uma microdeleção SNORD116 mostraram déficit nesse processamento⁹. As células desses pacientes mostraram expressão reduzida do fator de transcrição NHLH2, que diminui a transcrição do gene PCSK1 que codifica a enzima pró-convertase-1, responsável pela clivagem dos pró-hormônios⁹. Em camundongos nocautes SNORD116, nota-se alteração na pró-insulina, no pró-GHRH e na pró-grelina. Portanto a deficiência da pró-convertase-1 pode conduzir o principal fenótipo neuroendocrinológico da SPW. Além disso, estão surgindo evidências de que as interrupções diurnas ou circadianas podem também estar envolvidas no mecanismo patogênico da SPW¹⁰. Quase 70% das pessoas com SPW apresentam hipoplasia hipofisária, além de redução da perfusão hipotalâmica evidenciada na ressonância magnética¹¹. Estudos de neuroimagem funcional relataram anormalidades nas estruturas subcorticais e corticais envolvidas na alimentação e no comportamento de pacientes com SPW¹¹.

O comprometimento da função hipotalâmica é a principal causa dos fenótipos que compõem a trajetória de desenvolvimento de pessoas com SPW: desde inapetência ao nascimento até o ganho de peso excessivo que antecede a hiperfagia, culminando com a obesidade grave na adolescência, tudo isso associado a múltiplas deficiências hormonais, problemas comportamentais e disautonomia¹². Deficiência de hormônio de crescimento, hipogonadismo, hipotireoidismo, adrenarca precoce, deficiência de corticotropina e distúrbios do metabolismo da glicose são as principais disfunções endocrinológicas observadas. Além disso, como resultado da disfunção hipotalâmica, os sistemas de ocitocina e grelina são prejudicados na maioria dos pacientes¹². As características clínicas da SPW são semelhantes às características clínicas observadas em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento. Os crescimentos intrauterino e pós-natal são prejudicados, além de baixa estatura, acromicria, hipotonia, composição corporal anormal e baixo gasto energético. A reposição hormonal hipofisária e gonadal são necessárias¹².

O foco deste texto será apresentar dados que justifiquem a atual ampla indicação da terapia com o rhGH em pesssoas com a SPW, já que esta é uma doença complexa e com poucas opções terapêuticas.

Fases	Média de idade	Característica clínica
0	Pré-natal – nascimento	Redução de movimento fetal e peso de nascimento menor que os irmãos
1a	0 a 9 meses	Hipotonia intensa com dificuldade de alimentação e apetite reduzido
1b	9 a 25 meses	Aumento de apetite e melhora da alimentação; crescimento adequado
2a	2,1 a 4,5 anos	Aumento de peso sem aumento de apetite ou excesso de calorias
2b	4,5 a 8 anos	Aumento de apetite e de ingesta calórica, mantendo saciedade
3	Acima de 8 anos até a idade adulta	Hiperfagia sem saciedade
4	Idade adulta	Alguns conseguem recuperar a saciedade

2. DEFICIÊNCIA DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E USO DA SOMATROPINA

A deficiência de hormônio do crescimento (DGH) ocorre em 40% a 100% das crianças portadoras da SPW¹³. No banco de dados internacional KIGS (Pfizer International Growth), a deficiência de GH foi detectada em 74% das crianças com SPW¹³. Posteriormente, verificou-se que 84% das crianças e 81,4% de pacientes pré-púberes de uma coorte francesa eram deficientes em GH após testes de estimulação. Geralmente, baixos níveis de IGF-1 (insulin-like growth factor 1) e IGFBP3 (insulin-like growth factor binding protein 3) também são encontrados na SPW¹³.

A prevalência de deficiência de hormônio do crescimento após a finalização do crescimento varia de 25% a 70%¹⁴. Entre 0% e 70% dos adultos com SPW preenchem os critérios para deficiência grave de hormônio do crescimento na vida adulta¹⁵. Poucos estudos têm mostrado maior incidência de DGH em pacientes com DUP versus pacientes com deleção¹⁵. A deficiência de hormônio do crescimento pode resultar de diminuição da maturação do hormônio hipotalâmico liberador de GH (GHRH), devido a um defeito na enzima pró-convertase 1⁹.

2.1 TRATAMENTO COM RHGH EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

A terapia com rhGH para SPW é aprovada nos Estados Unidos desde 2000 e na Europa desde 2001. O rhGH é um conhecido agente anabólico que aumenta a massa magra e reduz a massa gorda, aumenta tônus muscular e melhora o crescimento linear, além de outras ações^13,16. No geral, o tratamento com hormônio do crescimento altera a história natural da doença. Atualmente tem sido iniciado entre os três e 12 meses de idade. Esse início precoce do rhGH se deve aos benefícios em relação à melhora no desenvolvimento motor e cognitivo (se o tratamento for iniciado no primeiro ano de vida), melhora na socialização e melhora nas diversas habilidades da vida diária¹².

Com o tratamento mais precoce, hoje 50% dos bebês e crianças e, consequentemente, adultos com a SPW encontram-se eutróficos com menos comorbidades¹⁷. O efeito do tratamento com hormônio do crescimento no tecido adiposo foi relatado em crianças pequenas, com normalização da lipólise β-adrenérgica e do número de precursores de adipócitos¹⁸. Numa recente revisão sistemática e metanálise sobre o uso do rhGH em lactentes e crianças, os desfechos de eficácia e segurança analisados foram: crescimento (estatura e circunferência da cabeça); velocidade de crescimento: centímetros/ano, índice de massa corporal; composição corporal: em porcentagem de massa gorda ou desvio-padrão de massa magra medido por densitometria; cognição e comportamento, força muscular/desenvolvimento motor, qualidade de vida e eventos adversos como alterações no sono, escoliose, diabetes, entre outros e mortalidade¹⁹. Essa revisão sistemática e metanálise mostrou que o uso de rhGH durante a infância promoveu melhora da estatura, na composição corporal e na velocidade de crescimento.

O impacto de + 1,67 DP na estatura e a diminuição de 6,5% a 8,4% na massa gorda podem diminuir os desfechos da obesidade e suas complicações¹⁹. Em longo prazo, o rhGH auxilia no controle do ganho de peso, já que a história natural da SPW é a evolução para obesidade grave. Houve ainda melhora da função cognitiva, principalmente no domínio verbal e não verbal^20,21.Crianças que iniciaram o tratamento com menos de um ano de idade tiveram melhores habilidades de comunicação adaptativa²⁰. A existência de receptores de GH no cérebro, especialmente nos mais jovens, cujo desenvolvimento cerebral ocorre em ritmo mais intenso, pode contribuir para a melhora cognitiva²⁰. Além disso, o GH aumenta o tônus​​ muscular, o que facilita a realização de atividade física. Esses efeitos podem ser cumulativos ao longo do tempo²⁰.As complicações do tratamento com rhGH relatadas em outras doenças (como hipertensão intracraniana benigna e reações locais) parecem ser menos comuns do que nas demais patologias.

O uso do rhGH não demonstrou efeitos adversos nos parâmetros de glicose, perfil lipídico, densidade mineral óssea ou pressão arterial; no entanto, o índice de HOMA, a concentração de insulina e o IGF-1 aumentaram durante a terapia. Foram notificadas mortes inesperadas de indivíduos com SPW em tratamento com GH, aparentemente relacionadas a causas respiratórias e apneia obstrutiva. É sabido que o rhGH aumenta o volume do tecido linfoide nas amígdalas e adenoides no início do tratamento. Alterações no estado respiratório na SPW foram relatadas durante o tratamento com GH, portanto, essa é uma preocupação real²². Os bebês com SPW apresentam uma alta prevalência de apneias centrais, que não são consideradas contraindicaçōes para o tratamento com rhGH. Remoção de amígdalas e/ou adenoides, tratamento de refluxo ou introdução de uma pressão contínua durante a noite (CPAP) podem ser necesários antes de iniciar o rhGH^22,23. Não há uma relação clara entre a terapia com rhGH e a escoliose, porém, uma monitorização estrita é recomendada, dada a alta prevalência da escoliose na SPW, especialmente na puberdade. O número de eventos adversos relatados indicou um baixo risco de mortalidade e poucas complicações durante o acompanhamento em longo prazo²².

2.2 ADULTOS COM SPW DEVEM USAR rhGH?

A mortalidade em adultos com SPW é alta (3%) em comparação a adultos sem SPW com deficiência intelectual²⁴. Mais da metade da mortalidade é causada por patologia cardiopulmonar²⁵. A composição corporal anormal com alta porcentagem de gordura e baixa massa mauscular aumenta os riscos cardiovasculares. Uma forma promissora de melhorar a composição corporal em adultos com SPW é o tratamento com hormônio do crescimento. A prevalência relatada de deficiência de GH em adultos com SPW varia entre 0% e 38%²⁶. No entanto, isso é provavelmente uma subestimação da verdadeira prevalência, pois não há testes adequados para confirmar esse diagnóstico em pacientes com SPW²⁶. Dados indicam que o GH é útil para indivíduos com SPW, independentemente de seu status de produção de GH¹⁶. Dessa forma, o GH se tornou o padrão de tratamento em crianças com SPW, mesmo naquelas sem deficiência comprovada. No entanto, para adultos, o GH também pode ter um efeito benéfico na composição corporal, na força muscular, na saúde metabólica, na cognição e na qualidade de vida, podendo também reduzir o perfil de risco cardiovascular e mortalidade. Porém existem algumas preocupações em relação à segurança do GH em adultos com SPW²⁷.

As duas últimas revisões sistemáticas sobre os efeitos do GH no adulto com a SPW concluíram que esse hormônio melhora a composição corporal e é seguro^28,29, mas algumas limitações permanecem. O número de estudos randomizados que avaliaram os efeitos do GH em adultos com SPW é pequeno. Além disso, poucos dados estão disponíveis para avaliar os efeitos do GH no osso, na cognição, na qualidade de vida e nos desfechos cardiovasculares. Em relação à função cardíaca, alguns estudos relataram aumento da massa ventricular esquerda com preservação da função sistólica e diastólica²⁸. No entanto, mais pesquisas são necessárias e o monitoramento rigoroso da função cardíaca é indicado. Como a redução do risco cardiovascular devido a melhorias na composição corporal pelo GH leva muitos anos, estudos de longo prazo são necessários para confirmar o impacto do GH no risco cardiovascular²⁸. Sendo assim, o uso de rhGH na vida adulta permanece controverso, sendo a indicação individualizada.

2.3 CRITÉRIOS PARA USO DO rhGH

A terapia com rhGH está indicada para lactentes, crianças e alguns adultos selecionados com diagnóstico genético de SPW. Pacientes com SPW que recebem rhGH devem ser seguidos cuidadosamente por uma equipe multidisciplinar para que os efeitos adversos potenciais durante o tratamento com GH sejam minimizados. O tratamento com rhGH deve ser iniciado em associação a intervenções dietéticas, ambientais e mudanças de estilo de vida. Os maiores efeitos do rhGH são observados nos primeiros anos de vida, por isso a recomendação é iniciar a terapia precocemente (a partir dos três meses de idade). O teste de estímulo para avaliar a produção de GH não é necessário antes de iniciar o tratamento³⁰.

2.4 DOSES DE rhGH PRECONIZADAS

O cálculo de dose para iniciar o GH deve ser baseado na área de superfície corporal, porém, quando a criança estiver com obesidade, os cálculos podem ser baseados em um peso entre Z-peso entre 1+2 para a altura referência^15,16.

1) Lactentes e crianças

A evidência de eficácia do rhGH em lactentes e crianças é baseada em ensaios que utilizam uma dosagem de 1,0 mg/m²/dia. Deve-se começar com uma dose diária de 0,5 mg/m²/dia com ajustes subsequentes até chegar na dose de 1,0 mg/m²/dia num período de três a seis meses^15,16.

2) Adultos

Os adultos com SPW devem receber uma dose inicial de rhGH de 0,1-1,6 mg/dia. A titulação de doses subsequentes deve se basear em níveis de IGF-1, da resposta clínica, idade e sexo. O nível ótimo de IGF-1 durante o tratamento com rhGH fica entre 0 e 2 SDS para a idade para se atingir os efeitos benéficos e, ao mesmo tempo, com o menor risco possível de eventos adversos^15,16.

2.5 Avaliações recomendadas pré-introdução de rhGH

1 – Avaliação endocrinológica para documentar dados antropométricos (medidas de peso, comprimento/altura, IMC, circunferência da cintura/abdômen e dobras cutâneas (se possível), estadiamento puberal) e constatação de outras deficiências hormonais;

2 – Avaliação laboratorial principal: TSH, T4 livre, cortisol, IGF-1 e glicose;

3 – Avaliação polissonográfica para todos. Se não for possível realizar, priorizar os maiores de quatro anos de idade ou aqueles com menos de quatro anos com obesidade (IMC > +2 DP) ou com sintomas obstrutivos como ronco e sonolência diurna;

4 – Avaliação com o otorrinolaringologista para identificar e quantificar hipertrofia de amígdalas e adenoides.

2.6 Avaliações recomendadas no seguimento

Avaliação laboratorial a cada seis meses: TSH, T4 livre, IGFBP3, IGF-1 e glicose.

1 – Idade ≥ 12 anos ou presença de obesidade: glicose, HbA1c, insulina em jejum; teste oral de tolerância à glicose (se houver história familiar de diabetes, acantose nigricans ou fatores de risco);

2 – Avaliação nutricional completa com nutricionista, incluindo diário alimentar e manejo no controle ambiental para evitar roubos e excessos de alimentos. Ajuste de necessidades calóricas conforme peso e IMC (em geral 60% menos do que pessoas sem SPW);

3 – Avaliação de escoliose e displasia de quadril com ortopedista;

4 – Avaliação de pneumologista ou médico do sono. Essa avaliação é especialmente recomendada em caso de alteração de polissonografia não resolvida por abordagem otorrinolaringológica e provável necessidade de CPAP.

3. CONTRAINDICAÇŌES AO USO DO GH

As contraindicações ao uso de rhGH incluem: doenças agudas graves, obesidade severa ou insuficiência respiratória grave, câncer em atividade, retinopatia diabética não proliferativa em atividade, psicose ativa, apneia obstrutiva severa não tratada e diabetes mellitus não controlado. Deve-se considerar como obesidade grave toda criança com IMC no percentil 95 ou Z-IMC > +2 com comorbidades (apneia do sono não resolvida, doença hepática gordurosa não alcoólica ou anormalidades do metabolismo de carboidratos) ^15,16.

4. MONITORAMENTO DO TRATAMENTO

O objetivo do tratamento com rhGH é obter um aumento significativo das concentrações séricas de IGF-1 nos limites superiores do intervalo normal (em torno de +2 SDS)³¹. Cabe evitar níveis de IGF-1 acima de +2 DP por um longo período, a fim de evitar potenciais efeitos colaterais devido à terapia exagerada com GH. Os pacientes com SPW parecem ser altamente sensíveis ao GH em termos de geração de IGF-1 e as doses padrão de rhGH frequentemente resultam em níveis de IGF-1 fora do intervalo normal. Os estudos evidenciam que os níveis de IGF-1 em crianças com SPW são mais elevados do que em crianças com DGH durante o tratamento com GH³¹.  Em geral, a média de DP de IGF-1 é maior do que 2 SDS durante os quatro anos iniciais de tratamento com GH. Os resultados também sugerem que as crianças com SPW são mais sensíveis ao GH, principalmente durante os primeiros seis meses de tratamento.

5. SEGURANÇA, TOLERABILIDADE E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os efeitos colaterais descritos são: edema periférico, dor nas articulações, apneia do sono/ respiração desordenada: ronco, pausas respiratórias, sonolência diurna excessiva,  pseudotumor cerebral / hipertensão intracraniana benigna: cefaleia, alterações visuais, náuseas, tontura, epifisiólise de cabeça de fêmur, dor no quadril e/ou joelho, distúrbios da marcha, diminuição do nível T4 (requer medição de T3 para se diferenciar do hipotireoidismo central verdadeiro), escoliose (dados recentes sugerem não haver relação causal ou exacerbação da progressão com o uso do GH), intolerância à glicose / diabetes mellitus tipo 2 (particularmente em pacientes obesos ou com antecedentes familiares positivos), epilepsia, neoplasia de novo, acidente vascular cerebral, sangramento intracraniano^32,33.

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS

O tratamento com hormônio do crescimento modifica a história natural da doença, promove melhora na estatura, na composição corporal e no IMC, além de estar implicado na melhora da cognição e do desenvolvimento motor em idade mais jovem.

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Ruth Rocha Franco – clique para ver o CV Lattes

Caroline Gouveia Buff Passone – clique para ver o CV Lattes

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