Agonistas incretínicos na perda de peso: um futuro promissor logo ali

Desde que a FDA aprovou a exenatida, em 2005, entramos em uma nova era quando o assunto é o controle da HbA1c associado à perda de peso. Se pensarmos em uma linha do tempo, seguiram-se os lançamentos de lixisenatida, liraglutida, dulaglutida, albiglutida, semaglutida injetável e semaglutida oral. Impulsionados pelos Cardiovascular outcomes trials (CVOTS), dulaglutida, liraglutida e semaglutida apresentaram resultados positivos como modificadores de risco cardiovascular. Liraglutida e semaglutida, através de estudos demonstrando benefício em redução de peso em pessoas sem diabetes, também obtiveram aprovação pela FDA, em 2014 e 2021 respectivamente, para perda de peso.

Já não bastassem os bons resultados vistos nos estudos clínicos com os análogos de GLP-1, agora estão no pipeline novos agonistas. Agentes combinados GIP e GLP-1 ou ainda análogos de amilina de longa duração apresentam estudos em fases 1, 2 e 3 demonstrando reduções de HbA1c e perda de peso. No SURPASS-2, estudo de fase 3 do agonista dual GIP:GLP-1 tirzepatida – TZP, LY3298176 (desenhado para não inferioridade, open-label, randomizado), a dose máxima de 15 mg semanal resultou em redução de 2,3% da HbA1c e redução de 11,2% do peso corporal comparados com o baseline após 40 semanas.

Falando em análogo de amilina de longa duração, a cagrilintida (AM833) foi avaliada em um estudo fase 1b, randomizado, controlado. Foram testadas seis doses semanais de cagrilintida e algumas doses em associação com 2,4 mg de semaglutida. Os resultados indicaram que doses de cagrilintida, associadas com semaglutida 2,4 mg subcutânea, na semana 20 apresentaram perdas significativas de peso.

• 1,2 mg de cagrilintida: queda de 15,7% no peso corporal da linha de base
• 2,4 mg cagrilintida: queda de 17,1%
• 4,5 mg de cagrilintida: queda de 15,4%

Os resultados também indicam que a associação placebo mais semaglutida foi significativamente inferior.

O que veremos em um futuro muito próximo é justamente a combinação desses agonistas, com propriedades incretinomiméticas, ação em redução do esvaziamento gástrico e supressão de glucagon pós-prandial. Alguns ainda engatinham no pipeline, e sabemos que ensaios de fase 1b são projetados principalmente para garantir a segurança. Dessa forma, os achados de eficácia da perda de peso devem ser interpretados com cautela. Já mais avançado nas pesquisas, temos a própria tirzepatida, em estudos fase 3.

Em pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia diabética, o agonista dual cotadutida, agonista duplo GLP-1 e peptídeo receptor glucagon, em ensaio 2a foi associado com melhora do controle glicêmico e redução do peso corporal. Só para intrigar você, meu leitor, a redução do peso corporal da linha de base para o dia 32 foi de -3,69% no grupo que recebeu cotadutida (MEDIO382) versus -0,21% no grupo que recebeu placebo (p < 0,001).

Aguardaremos!

Andressa Heimbecher – clique para ver CV Lattes

Referências:

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021773s9s11s18s22s25lbl.pdf

2. Sheahan, K.H., Wahlberg, E.A., Gilbert, M.P., 2020. An overview of GLP-1 agonists and recent cardiovascular outcomes trials. Postgraduate Medical Journal 96, 156–161.. doi:10.1136/postgradmedj-2019-137186.

3. Mathiesen, D.S., Bagger, J.I., Bergmann, N.C., Lund, A., Christensen, M.B., Vilsbøll, T., Knop, F.K., 2019. The Effects of Dual GLP-1/GIP Receptor Agonism on Glucagon Secretion—A Review. International Journal of Molecular Sciences 20, 4092.. doi:10.3390/ijms20174092.

4. Enebo LB, et al “Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial” Lancet 2021; DOI: 10.1016/ S0140-6736(21)00845-X.

5. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly in Patients With Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021;385:503-15.

6. Parker VE et al. Efficacy and Safety of Cotadutide, a Dual GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist in Patients with T2DM and DKD. Eposter 674. Presented at the American Diabetes Association (ADA) 81^st Scientific Sessions on 25 June 2021.

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