Medicamentos antidiabetes nos pais durante a preconcepção e malformações congênitas nos filhos: um estudo para refletir

Consideramos que pelo menos cinco pontos, tais como: 1. As malformações congênitas relacionadas ao diabetes mellitus permanecem como uma das principais causas de mortalidade infantil¹; 2. O aumento da prevalência de sobrepeso e obesidade entre os jovens; 3. O diabetes mellitus é um problema de saúde pública mundial ainda em evolução²; 4. Recentemente, o diabetes mellitus tipo 2, o mais frequente dessa doença, tem acometido indivíduos em idades mais jovens³, isto é, em idade reprodutiva e 5. A metformina permanece como o medicamento anti- hiperglicêmico mais utilizado⁴ tornam o estudo Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring, de Wensink MJ e col⁵, importante para refletir.

Esse estudo se direciona a um ponto crítico, antes considerado apenas pelo lado materno, que é a relação entre a exposição a medicamentos durante a concepção e gestação e as malformações congênitas dos recém-nascidos. Os autores do estudo analisam a relação entre a exposição do pai ao tratamento antidiabetes durante o período de espermatogênese e as malformações congênitas do recém-nascido.

Wensink e colegas consideram que o desenvolvimento completo do espermatozoide maduro, compreendendo a espermatogênese da espermatogônia tipo A para a espermátide Sd e a maturação posterior no epidídimo, leva aproximadamente três meses. Assim, os pais que estavam recebendo os medicamentos antidiabetes durante os três meses antes da concepção foram considerados expostos aos medicamentos.

O estudo foi bem elaborado, com base em um banco de dados populacionais compreendendo mais de 1,2 milhão de nascimentos na Dinamarca entre 1997 e 2016. O objetivo foi avaliar se o risco de malformações congênitas nos recém-nascidos varia com o tratamento farmacológico durante a preconcepção dos pais com diabetes mellitus. Os participantes foram todos seus filhos nascidos vivos de gestação única de mães sem diabetes ou hipertensão essencial. Os recém-nascidos foram considerados expostos se o pai tinha recebido uma ou mais das medicações antidiabetes estudadas (insulina, metformina, sulfonilureia, agonistas do receptor do glucagon-like peptide-1 ou inibidores da dipeptidilpeptidase-4)durante o desenvolvimento do esperma fertilizante. O gênero e a frequência de malformações congênitas foram comparados em relação aos medicamentos utilizados, ao tempo de exposição e aos irmãos.

A prevalência de uma ou mais malformações maiores na população estudada (~ 1,2 milhão de nascimentos vivos) foi de 3,3% e os autores identificaram uma associação entre a exposição paterna à metformina durante o período de espermatogênese e malformações geniturinárias nos meninos (95% CI, adjusted odds ratio, 1.40[95%CI,1.08 to 1.82], p=0.012). Essa associação não foi encontrada com o uso de metformina pelos pais fora do período de espermatogênese ou em outras concepções sem o uso do medicamento. É importante ressaltar que esse interessante e alarmante achado foi confirmado por outras análises estatísticas mais extensas e sensíveis durante o estudo. O uso de sulfonilureias mostrou uma associação semelhante (aOR, 1.34[CI,0.94 to1.92]), mas sem significado estatístico (p=0.107) e especificidade a uma má-formação. Os autores colocam como limitações do estudo a falta de informações de outras doenças em curso, o grau de aderência à medicação prescrita, o nível de controle glicêmico e um possível cofator não avaliado.

No momento, como então considerar esses achados? As associações entre o diabetes materno descompensado e as malformações congênitas são conhecidas, assim como se sabe que as sequelas relacionadas ao diabetes mellitus no sistema reprodutor masculino possivelmente ocorrem através do hipogonadismo e do comprometimento da espermatogênese. Do mesmo modo, a dislipidemia tem sido associada a uma diminuição na qualidade do esperma⁶ e às malformações geniturinárias na prole masculina⁷. Alterações nas concentrações de testosterona, relacionadas à atividade antiandrogênica de agentes antidiabetes orais como a metformina devem ser analisadas⁸.

Novas pesquisas considerando esses fatores, além do controle glicêmico e de outras características metabólicas e em outras populações, devem ser realizadas no sentido de verificar a reprodutibilidade desses achados.

Por fim, o estudo de Wensink MJ⁵ chama a atenção para a realização de estudos mais conclusivos sobre a avaliação de riscos potenciais do uso de medicamentos para o diabetes mellitus pelos pais em seus recém-nascidos, assim como para a avalição do fator paterno no planejamento das gestações.

Sergio Atala Dib – clique para ver o CV Lattes.

Referências

1. Reece AE. Diabetes-induced Birth Defects: What Do We know? What Can We Do? Curr Diab Rep 12: 23-32,2012.

2. GBD 2016. Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global regional, and national incidence, prevalence , and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries , 1990-2016: a systematic analysisfor the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet.;390:1211-59,2017.

3. Fellbower RG, McKinney PA, Campbell FM, Stephenson CR, Bodansky HJ. Type 2 and other forms of diabetes in 0-30 year olds: a hospital based study in Leeds,UK. Arch Dis Child :88;676-79,2003.

4. American Diabetes Association Professional Practice Committee Pharmacologic Approaches to Glycemic Tratment:Standards of medical in Diabetes-2022. Diabetes Care ,45(Supplemen1):S125-S145,2022.

5. Wensink MJ; Yu Y; Shaw GM, Rizzi S,Jansen TK,Mathiesen ER, Skakkebaek NE, Lindahl-Jacobsen R and Eisenberg ML,MD. Preconception Antidiabetic  Drugs in Men and Birth Defects in Offspring. A Nationwide Cohort Study. Ann.Inter. Med.doi:10.7326/M21-4389,2022.

6. Schisterman EF, Mumford SL, Chen Z, et.al. Lipid concentrations and semen quality:the LIFE study.Andrology;2:408-15,2014.

7. Asklund C, Jorgensen N, Skakkebaek NE, et.al. Increased frequency of reproductive health problems among fathers of boys with hypospadias .Hum Reprod. ;2639-46,2007.

8. HU Y, Ding B, Shen y, et.al. Rapid changes in serum testosterone in men with newly diagnosed type 2 diabetes with intensive insulin and metformin. Diabetes Care.2021;44:1059-161.

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