ECOS da ENDO 2022 – Androgen or insulin: who run the bus?

Durante o congresso da ENDO Society, que ocorreu entre 11 e 14 de junho, a Dra. Andrea Dunaif, da Icahn Escola de Medicina Monte Sinai (EUA), e o Dr. Ricardo Azziz, da Universidade do Alabama (EUA), conduziram um debate intitulado Androgen or insulin: who run the bus?. Dra. Larissa Gomes (USP) acompanhou presencialmente o debate e traz alguns pontos de destaque.

O debate buscou trazer que tipo de resposta?

A relação bidirecional entre hiperandrogenismo e hiperinsulinemia está bem estabelecida na síndrome dos ovários policísticos (SOP). O que esse debate entre dois experts na área tentou responder foi quem seria o fator casual: o hiperandrogenismo ou a hiperinsulinemia?

A qual conclusão os debatedores chegaram?

Dr. Azziz defendeu que a hiperinsulinemia é o fator causal na maioria dos casos. Vamos aos fatos: a hiperinsulinemia é uma condição presente na maioria das mulheres com SOP, e já foi demonstrado que a insulina tem uma ação direta nos ovários, levando ao aumento da síntese dos andrógenos, e sua supressão leva à diminuição da secreção dos andrógenos e à melhora na taxa de ovulação.

A hiperinsulinemia é secundária à resistência insulínica do tecido muscular e tecido adiposo. A expressão de GLUT4, a proteína mais importante para captação de glicose-mediada por insulina, se mostrou diminuída no tecido adiposo das mulheres com SOP, e esteve associada à hiperexpressão de um microRNA, o miRNA-93. Estudos em modelos animais confirmaram que a hiperexpressão de miRNA suprimiu a expressão de GLUT4, e foi capaz de levar a um fenótipo de SOP-like nesses animais. Os estudos de associação em SOP (GWAS) identificaram o locus do gene do receptor de insulina como um marcador de risco para SOP.

Já a Dra. Dunaif defendeu que o hiperandrogenismo é o fator casual da SOP. Vejamos o contraponto: o hiperandrogenismo é o marcador bioquímico mais presente na SOP e tende a ter uma transmissão transgeracional. Modelos animais de exposição aos andrógenos na vida intrauterina reproduzem o fenótipo de SOP na prole. Nos humanos, estudos demonstraram que filhas de mães com SOP apresentam aumento da distância anogenital, marcador de aumento da exposição intrauterina aos andrógenos. Essas filhas na infância também demonstram aumento da síntese de andrógenos quando comparadas a meninas controle.

O gene que tem sido apontado como um dos fatores-chaves do hiperandrogenismo na SOP é o DENND1A. Inicialmente identificado nos estudos de associação (GWAS) de SOP, esse gene tem uma variante que está aumentada nas mulheres com SOP. Os estudos em células demonstram que a variante do DENND1A aumenta a produção de andrógenos pelas células da teca. Finalmente, o estudo de sequenciamento genômico de famílias com SOP encontrou variantes raras nesse gene, aumentando o grau de evidência que esse gene está implicado na gênese da síndrome.

E qual é a sua opinião, com quem você concorda?

No meu ponto de vista, os dados que colocam o hiperandrogenismo como a base etiológica e fisiopatológica da SOP são mais recentes e robustos, entretanto, vale lembrar que a SOP é uma síndrome, e não uma doença, e provavelmente tem várias causas e mecanismos fisiopatológicos implicados na gênese dessa condição.

Larissa Garcia Gomes – Clique para ver o CV Lattes

Imagem: iStock