“Take a gliflozin a day and keep the doctor away”

O ditado popular original é com a maçã. Mas será que, para determinados grupos de pessoas, não caberia estendê-lo para as gliflozinas, derivadas da florizina, um composto da casca da macieira?

Cerca de 70% das pessoas com diabetes tipo 2 (DM2) morrem de doença cardiovascular (CV), 40% desenvolvem doença renal do diabetes — a maior causa de doença renal crônica (DRC) — e entre 10% e 15% têm insuficiência cardíaca (IC), de elevada mortalidade e a principal causa de hospitalização entre os idosos. Todas elas são complicações ligadas à hiperglicemia, que pode ser tratada por meio de inúmeros medicamentos. Os inibidores de SGLT2 (iSGLT2), ou gliflozinas, são eficientes para reduzir a glicemia, baixando de 0,5 a 1,1% da HbA1c, sem causar hipoglicemia.

Em 2008, a FDA passou a exigir estudos de segurança CV após uma metanálise com a rosiglitazona mostrar aumento de risco de infarto do miocárdio. Estudos como EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), CANVAS e CANVAS-R (canagliflozina), DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina) e VERTIS (ertugliflozina), em pessoas com DM2 e doença CV aterosclerótica estabelecida ou múltiplos fatores de risco, nos permitiram a percepção de que as gliflozinas vão além da segurança: em pouco tempo de estudo, reduziram desfechos CV, como infarto e AVC fatais e não fatais, hospitalização por IC e desfechos renais. Nesses estudos, pessoas com DM2 eram randomizadas para receber o fármaco estudado ou o placebo, adicionado a um tratamento de base com antidiabéticos que era ajustado conforme a necessidade visando um melhor controle glicêmico, o que manteve os grupos com HbA1c semelhante. A partir desses resultados, os iSGLT2 foram testados em populações específicas, incluindo indivíduos sem DM2.

Estudos como CREDENCE (canagliflozina) e SCORED (sotagliflozina), avaliando pessoas com DM2 já com DRC, confirmaram esse benefício nessa população. Com resultados similares a esses, estudos como DAPA-CKD (dapagliflozina) e EMPA-KIDNEY (empagliflozina) evidenciaram que a proteção renal ocorreu não apenas na população com DM2 e DRC, mas também em indivíduos com DRC sem DM2.

Vários estudos avaliaram o uso de iSGLT2 em pessoas com IC com fração de ejeção reduzida. A dapagliflozina, no estudo DAPA-HF, e a empagliflozina, no EMPEROR-Reduced, proporcionaram clara vantagem em relação ao placebo quando adicionadas a um tratamento padrão para IC. Assim como ocorreu nos estudos realizados em pessoas com DRC, o impacto dos iSGLT2 em pessoas com IC foi similar nas pessoas com e sem DM2, mostrando que o benefício independe das propriedades redutoras da glicose. O estudo SOLOIST-WHF (sotagliflozina), em pessoas com DM2 e internação recente por IC, confirmou o benefício CV nessa população e sinalizou a possibilidade de aproveitar o momento da alta hospitalar para a introdução precoce de um iSGLT2. O estudo EMPEROR-Preserved (empagliflozina) demonstrou que esse benefício também ocorre na população com IC de fração de ejeção preservada, que representa cerca de metade dos casos de IC, resultado esperado também no aguardado estudo DELIVER (dapagliflozina).

Existem várias hipóteses para explicar esses efeitos, algumas focadas nos rins, outras no coração. Em pessoas com DM2, o aumento da reabsorção tubular de glicose e sódio leva a uma hiperfiltração glomerular, inflamação glomerular, fibrose e, finalmente, à doença renal diabética. O SGLT2, responsável por 90% da reabsorção tubular de glicose e 65% da reabsorção tubular de sódio, quando bloqueado, resulta em glicosúria e natriurese. A chegada de maior quantidade de sódio para a mácula densa resulta em vasoconstricção da arteríola aferente, inibição da liberação de renina e vasodilatação da arteríola eferente, corrigindo a hiperfiltração renal do diabetes e, consequentemente, reduzindo a pressão hidrostática intraglomerular e atenuando o dano renal. O inibidor de SGLT2 tem ação inibitória também na bomba NA+/H+3 (NHE3), presente no túbulo proximal, o que aumenta a glicosúria e natriurese. Outro potencial mecanismo benéfico é a redução do trabalho tubular e do requerimento de oxigênio, diminuindo o dano tubular causado por hipóxia e aumentando a produção de eritropoetina.

Condições como o DM2 e a IC cursam com aumento da expressão do NHE1 no cardiomiócito, que resulta em redução do cálcio mitocondrial, da oxidação de glicose e da geração de ATP. É comum ainda o aumento de tecido adiposo epicárdico, inflamação e estresse oxidativo, o que pode prejudicar a função mitocondrial tanto em cardiomiócitos quanto em células endoteliais. Os iSGLT2 reduzem a gordura epicárdica e abdominal, atenuam a resposta inflamatória e a formação de radicais livres, reduzem a atividade do NHE1 e aumentam a produção de corpos cetônicos, melhorando a função mitocondrial, aumentando a geração de ATP e a performance contrátil ventricular, além de melhorar a função endotelial e aumentar a vasodilatação fluxo-mediada. Os iSGLT2 foram também associados à redução do risco de arritmias, do risco de morte súbita cardíaca, da pressão arterial e melhora da anemia.

A combinação com agonistas do receptor de GLP-1 (arGLP-1) — classe que demonstrou em estudos reduzir morte, infarto e AVC não fatais em indivíduos com doença aterosclerótica estabelecida — é segura e tem ação aditiva tanto na redução da HbA1c quanto em outros desfechos. No entanto, o custo dessa combinação pode limitar seu uso. Por todas essas ações, a American Diabetes Association, a European Society of Cardiology, a American Heart Association e a Sociedade Brasileira de Diabetes recomendam a utilização de iSGLT2, arGLP-1 ou ambos em indivíduos com DM2 e doença CV aterosclerótica ou múltiplos fatores de risco. Os iSGLT2 são também medicamentos de primeira linha em pessoas com IC ou doença renal diabética. E a lista de benefícios certamente vai aumentar: atualmente são mais de 20 estudos de fase 3 em andamento com iSGLT2, incluindo o uso de empagliflozina e dapagliflozina em indivíduos após infarto.

Quem diria que a macieira iria nos proporcionar mais essa preciosidade? Os estudos com a classe dos iSGLT2 inauguraram uma nova era no tratamento do DM2, em que além de reduzir a glicemia sem causar hipoglicemias e com segurança, tais fármacos demonstraram vantagem CV e renal independentemente do efeito redutor da glicemia. Para quem vivenciou a dificuldade de tratar o diabetes no século passado, a classe dos iSGLT2 está mudando paradigmas, como fez a empresa Apple na história dos computadores. Seus inúmeros benefícios apresentam efeitos opostos ao da maçã oferecida à Branca de Neve. Prolongando a vida e reduzindo a necessidade de hospitalização por IC e diálise, não parece tão exagerado dizer, para um bom número de pessoas: “Take a gliflozin a day and keep the doctor away”. Para os descendentes de Adão e Eva com IC ou DRC, seria quase um pecado não prescrever esse fruto chamado iSGLT2. Por todos esses efeitos acima descritos e por ser por via oral, de tomada única, com ou sem alimentos, o médico poderia prescrever um iSGLT2 quase que de olhos fechados, com a mesma facilidade com que Robin Hood, de olhos vendados, com uma flechada, parte ao meio a maçã que está sobre a cabeça do amigo.

Entretanto, como nem tudo são flores, os iSGLT2 podem causar alguns efeitos colaterais. O mais frequente é a infecção genital micótica, que é mais comum em mulheres e está ligada ao efeito glicosúrico. Mais raramente, porém com potencial de maior gravidade, os iSGLT2 podem desencadear, a partir de uma doença aguda ou jejum, a cetoacidose diabética euglicêmica, especialmente em idosos com depleção de volume. Por isso, deve-se evitar sua prescrição para aqueles com baixíssima reserva de insulina ou muito frágeis ou com taxa de filtração glomerular muito baixa (TFGe < 20 ml/min). Além disso, pelo seu custo, o uso contínuo de um iSGLT2 seria, para grande parte da nossa população, como enfrentar um dragão de 100 cabeças para colher maçãs douradas, um dos 12 trabalhos de Hércules.

A maçã já foi peça-chave para a descoberta da lei da gravidade ao despertar Isaac Newton de um cochilo às sombras de uma macieira. Que os iSGLT2 possam se tornar mais acessíveis e sejam uma força para vencermos a inércia (primeira lei de Newton) no tratamento do DM2, seja no início, seja na intensificação da terapêutica — sempre, é claro, acompanhado de mudanças no estilo de vida, incluindo atividade física e uma alimentação saudável, que tem como símbolo principal a maçã.

Dr. Fernando Valente – clique para ver CV lattes

Referência

Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2115011

Conflitos de interesse do autor: NovoNordisk, AstraZeneca, Abbott e Eli Lilly. Vale ressaltar que o autor não recebeu nenhum financiamento para a produção do comentário.

Imagem: iStock