Excesso de iodo como um desregulador da função tireoidiana

Nossa linha de pesquisa sempre foi voltada para tentar entender os efeitos do iodo sobre a função da tireoide. Tínhamos vários estudos sobre o efeito desse micronutriente relacionado à desregulação da função da tireoide. Sabemos que o iodo em excesso e agudamente desencadeia um mecanismo autorregulatório na glândula, bloqueando a síntese de secreção hormonal. Parte do mecanismo do excesso de iodo na tireoide envolve a inibição da captação do iodeto pelo NIS, passo limitante para a síntese de hormônios tireoidianos.

Durante a pós-graduação, sob orientação da Dra. Maria Tereza Nunes, descrevi os mecanismos moleculares relacionados aos efeitos do excesso de iodo sobre esse cotransportador¹. Na mesma época, tínhamos alguns estudos mostrando que o excesso crônico de iodo acabava superando esse efeito fisiológico de bloqueio, ou seja, a tireoide ficava mais suscetível aos efeitos deletérios do excesso crônico de iodo².

Mostramos então que os animais expostos cronicamente ao excesso de iodo apresentavam hipotireoidismo, uma diminuição da expressão de genes envolvidos na biossíntese de hormônios tireoidianos e aumento do TSH, além de alterações na metabolização periférica dos hormônios.

Tendo por base esses dados, durante o pós-doutorado resolvi investigar um outro modelo de exposição: o impacto da exposição intrauterina ao excesso de iodo sobre a programação da tireoide dos indivíduos da progênie.

Sabemos que o período intrauterino é superimportante para a programação de órgãos e tecidos, e que alterações na fisiologia materna têm um impacto no desenvolvimento embrionário. Além disso, já foi mostrado em vários trabalhos que fatores ambientais, farmacológicos e nutricionais têm o potencial de programar esses tecidos. Então avaliamos o efeito do excesso de iodo durante os períodos de gestação e lactação para verificar se isso causaria algum tipo de desregulação no eixo hipotálamo-hipófise-tireoide materno e, também, se essa exposição durante períodos críticos do desenvolvimento poderia levar a algum tipo de programação na tireoide da prole.

O que observamos é que realmente acontecem alterações na função tireoidiana materna e da prole. Existem, inclusive, estudos epidemiológicos que demonstraram alterações na função tireoidiana em gestantes expostas ao excesso de iodo, principalmente no primeiro trimestre de gestação. Um estudo da China, por exemplo, mostrou que gestantes tinham um risco aumentado para o desenvolvimento de hipotireoidismo quando expostas ao excesso de iodo. Foi exatamente o que observamos em nossos modelos experimentais: as mães que estavam expostas ao excesso de iodo durante gestação e lactação apresentavam uma diminuição na expressão dos genes envolvidos na biossíntese dos hormônios tireoidianos e uma diminuição na secreção desses hormônios, além de aumento na secreção de TSH³.

Esse efeito, por si só, já é um problema, pois o feto depende da produção de hormônios tireoidianos maternos para o desenvolvimento do sistema nervoso central, principalmente durante o primeiro trimestre, quando a tireoide fetal não está completamente desenvolvida.

E mais impactante ainda: observamos que a exposição intrauterina ao excesso de iodo programava esses indivíduos da prole para desenvolverem hipotireoidismo durante a vida adulta. É importante lembrar que eles foram expostos ao excesso de iodo apenas durante os períodos de gestação e lactação. Depois disso, foram mantidos com consumo adequado de iodo. Mas, na vida adulta, esses animais apresentaram uma alteração na função do eixo com o aumento dos níveis de TSH, diminuição de T3 e T4, alteração permanente na expressão de genes e proteínas envolvidos na biossíntese de hormônios tireoidianos, sugerindo um mecanismo de programação intrauterina do eixo⁴. De fato, demonstramos que mecanismos epigenéticos estavam envolvidos nessa alteração. Quando falamos em mecanismo epigenético, nos referimos aos mecanismos que alteram a conformação da cromatina, que levam à alteração da expressão gênica sem que haja uma alteração na sequência do DNA. Dessa maneira, identificamos uma série de mecanismos epigenéticos alterados que parecem estar associados com a alteração na programação do tecido tireoidiano. Vimos que a programação da tireoide acontece no útero e permanece até a vida adulta desse indivíduo, tornando-o mais suscetível para o desenvolvimento de hipotireoidismo.

Dados mais recentes e ainda não publicados do nosso grupo identificaram uma alteração no perfil da expressão de microRNAs na tireoide dos animais da prole, com um perfil de expressão similar ao observado em alguns tumores de tireoide, com aumento de alguns miRNAs oncogênicos e diminuição da expressão de alguns microRNAs supressores de tumor. Isso pode indicar que, além de uma maior predisposição para hipo, esses animais também estariam mais predispostos ao desenvolvimento de tumores. Os tumores efetivamente não foram observados no modelo de roedores, mas o perfil molecular realmente estava alterado nesses animais.

Dessa maneira, demonstramos que a exposição a uma desregulação nutricional (excesso de iodo) durante períodos críticos do desenvolvimento programou essa alteração.

1. Posttranscriptional regulation of sodium-iodide symporter mRNA expression in the rat thyroid gland by acute iodide administration.
Serrano-Nascimento C, Calil-Silveira J, Nunes MT.Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Apr;298(4):C893-9. doi: 10.1152/ajpcell.00224.2009. Epub 2010 Jan 27.

1. The acute inhibitory effect of iodide excess on sodium/iodide symporter expression and activity involves the PI3K/Akt signaling pathway.
Serrano-Nascimento C, da Silva Teixeira S, Nicola JP, Nachbar RT, Masini-Repiso AM, Nunes MT.Endocrinology. 2014 Mar;155(3):1145-56. doi: 10.1210/en.2013-1665. Epub 2014 Jan 1.PMID: 24424051.

1. Excess iodide downregulates Na(+)/I(-) symporter gene transcription through activation of PI3K/Akt pathway.
Serrano-Nascimento C, Nicola JP, Teixeira Sda S, Poyares LL, Lellis-Santos C, Bordin S, Masini-Repiso AM, Nunes MT.Mol Cell Endocrinol. 2016 May 5;426:73-90. doi: 10.1016/j.mce.2016.02.006. Epub 2016 Feb 9.PMID: 26872612.

2. Underlying Mechanisms of Pituitary-Thyroid Axis Function Disruption by Chronic Iodine Excess in Rats.
Calil-Silveira J, Serrano-Nascimento C, Laconca RC, Schmiedecke L, Salgueiro RB, Kondo AK, Nunes MT.Thyroid. 2016 Oct;26(10):1488-1498. doi: 10.1089/thy.2015.0338. Epub 2016 Sep 14.PMID: 27461375.

3. Iodine excess exposure during pregnancy and lactation impairs maternal thyroid function in rats.
Serrano-Nascimento C, Salgueiro RB, Vitzel KF, Pantaleão T, Corrêa da Costa VM, Nunes MT.Endocr Connect. 2017 Oct;6(7):510-521. doi: 10.1530/EC-17-0106. Epub 2017 Aug 16.PMID: 28814477 Free PMC article.

4. Maternal Exposure to Iodine Excess Throughout Pregnancy and Lactation Induces Hypothyroidism in Adult Male Rat Offspring.
Serrano-Nascimento C, Salgueiro RB, Pantaleão T, Corrêa da Costa VM, Nunes MT.Sci Rep. 2017 Nov 15;7(1):15591. doi: 10.1038/s41598-017-15529-9.PMID: 29142304 Free PMC article.

Caroline Serrano do Nascimento — Clique para ver o CV Lattes

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